Η Νατάλια Τρότσκι γεννήθηκε στην Ουκρανία. Σε νεαρή ηλικία σπούδασε στη Γενεύη. Το 1902 στο Παρίσι γνώρισε τον Λέον Τρότσκι με τον οποίο αργότερα παντρεύτηκε. Συνεργάστηκε με τον Λένιν και τον Τρότσκι στη σύνταξη της εφημερίδας των μπολσεβίκων Ίσκρα. Με τον Τρότσκι απέκτησαν δύο υιούς, τον Λεφ Σέντοφ και τον Σεργκέι Σέντοφ. Και τα δύο παιδιά τους δολοφονήθηκαν από τους σταλινικούς, λόγω της σχέσης τους με τον Λέον Τρότσκι.
Από το 1929 μοιράστηκε με τον Τρότσκι την εξορία του από την ΕΣΣΔ. Μετά τη δολοφονία του Λέον Τρότσκι παρέμεινε για ένα σύντομο διάστημα στο Μεξικό, ταξιδεύοντας με διάφορες αφορμές στη Γαλλία όπου τελικά εγκαταστάθηκε μόνιμα μέχρι το τέλος της ζωής της. Την περίοδο της "αποσταλινοποίησης" στην ΕΣΣΔ απηύθυνε στον Νικίτα Χρουτσόφ μια έκκληση για την αποκατάσταση του Τρότσκι, χωρίς όμως να βρει ανταπόκριση. Διαχώρισε δημόσια τη θέση της από την Τέταρτη Διεθνή το 1951. Μέχρι τη στιγμή του θανάτου της, το 1962, παρέμεινε μια ένθερμη υποστηρίκτρια του διεθνισμού και μια ανυποχώρητη πολέμια του σταλινισμού και του φασισμού.
